CIPS カルシニューリン阻害薬誘発疼痛症候群

CyAを使用中の皮膚筋炎患者が，全身の疼痛を主訴に来院しました．
TAC投与中にも同様の症状があり，上記疾患が疑われていたため，調べてみました．

概論

・2001年，CI使用中の臓器移植後患者において原因不明な両下肢を中心とした激痛を呈する症候群をCIPS として提唱された．Transpl Int. 2001;14(1):16-23.

・頻度としては腎移植者に於いては2-14%の患者で生じる． Joint Bone Spine. 2004;71:157–9.

・カルシニューリン阻害薬（CIs），具体的にはシクロスポリンA（CsA）やタクロリムス（FL506）を用いた際に生じる稀な合併症．Ann Hematol. 2017 Jul;96(7)-1207-1208.

・CI が血管内皮細胞においてエンドセリンを放出させることで血管収縮を生じ，トロンボキサン A やプロスタサイクリンなどを介して血管内皮を損傷することが 報告されており，骨髄における血管炎が原因の1つではないかと考えられている．日消誌.2013;110:1783-1789.

・シクロスポリン濃度 >200 ng/mL及びタクロリムス濃度 >11 ng/mLがCIPSの発症と関係するという報告もあるが，規則は無いとも言われている．Transpl Int. 2013; 26(8):e71-e73.

・カルシニューリン阻害薬はグリア細胞に選択的毒性を有しており，オリゴデンドロサイトのアポトーシスを引き起こす．またGABA受容体及びNMDA受容体の活動性を変える働きもあり，CIPSでの神経障害と関係している可能性がある．Prog Transplant. 2016 Sep;26(3):224-6. 

・脊髄でのグルタミン受容体の活動性をCIsが上げることがしめされており，動物モデルでは脊髄レベルでグルタミン受容体の活動をブロックすることで疼痛に対する疼痛過敏性を減少することを証明している．J Physiol. 2014;592(pt1):215-227.

症状

・鋭利な金属で刺されるような，または電気が走るような発作性の疼痛で，持続時間は短いが間欠的に反復し，いかなる鎮痛薬にも抵抗を示すことが多い．日消誌.2013;110:1783-1789.

下肢疼痛の鑑別診断　Transpl Int. 2001;14(1):16-23.

画像診断

• X線：典型的には陰性だが，patchy osteopeniaが認められることがある．Skeletal Radiol. 2013 Sep;42(9):1311-5.
• 骨シンチグラフィーでは対称性の膝及び踵部の集積が認められ，80％の症例で陽性となる．Skeletal Radiol. 2013 Sep;42(9):1311-5.
• MRIでは関節周囲及び，軟骨下にT1WI low, T2WI highの浮腫像を認める（感度80％）．Skeletal Radiol. 2013 Sep;42(9):1311-5.
• 20％で無症状の膝や踵でも画像的変化が認められる．Skeletal Radiol. 2013 Sep;42(9):1311-5.
• 画像的鑑別としては骨髄浮腫症候群と骨粗鬆症，骨壊死と不全骨折，RSD．Skeletal Radiol. 2013 Sep;42(9):1311-5.

治療

・NSAIDs(ジクロフェナク，イブプロフェン等)は無効．Transpl Int. 2001;14(1):16-23.

・CCBではニトレンジピンは30分以内に疼痛の改善を認めるという報告があるが，ニフェジピンは効果は無いと言われている．Transpl Int. 2001;14(1):16-23.

・CIsのスイッチとプレガバリンのコンビネーションでGVHD患者のCIPSを早急に改善したという報告がある．詳細な機序は不明．具体的にはプレガバリンを150mg分2で開始し，疼痛改善に伴い漸減Ann Hematol. 2017 Jul;96(7)-1207-1208.，もしくは300mg分2として疼痛軽減を認めている．Prog Transplant. 2016 Sep;26(3):224-6.

・疼痛は1〜6 週間で改善するのが大半も，CI中止にもかかわらず神経症状の約 30%が不可逆性の変化をもたらしうる．Br J Haematol. 2003:123;110-113.

cf.2001年から2012年8月までの本邦でのCIPS症例　日消誌.2013;110:1783-1789.